Дизайн высокоаффинных пептидов — лигандов ацетилхолинового рецептора

Выставка достижений суперкомпьютерного моделирования

Работа

Дизайн высокоаффинных пептидов — лигандов ацетилхолинового рецептора

         Руководитель

Этот адрес электронной почты защищён от спам-ботов. У вас должен быть включен JavaScript для просмотра., проф., д.ф.-м.н., заведующий лабораторией моделирования биомолекулярных систем, ИБХ РАН

Актуальность

Никотиновые ацетилхолиновые рецепторы (нАХР) — ключевое звено в нейромышечной передаче. Исследование молекулярных основ функционирования различных подтипов нАХР и разработка подходов к направленной регуляции их активности являются актуальными задачами современной нейробиологии, медицины и фармакологии. Для их решения активно используются пептиды из яда морских моллюсков рода Conus – α-конотоксины (а также их синтетические аналоги) – эффективные блокаторы нАХР. Однако проблема недостаточных селективности и/или аффинности α-конотоксинов пока далека от решения. Рациональный дизайн аналогов α-конотоксинов высокоселективных и высокоактивных в отношении конкретных подтипов нАХР с использованием методики белковой топографии (и молекулярно-динамических расчётов как логического звена методики) показал свою эффективность в решении данной проблемы.

Научная и практическая значимость

  • Предсказание структуры и создание новых селективных и активных лигандов нАХР обеспечивает молекулярную нейробиологию необходимым «инструментарием» и позволяет детально исследовать молекулярные основы нейромышечной передачи;
  • Развитие метода белковой топографии расширяет возможности структурной биологии и биоинформатики в области структурно-функционального анализа биоактивных молекул и рационального дизайна соединений с заданной активностью.
  • В лаборатории разработан уникальный метод «белковой топографии», предполагающий построение картографических проекций свойств поверхности белка на сферу и последующее сравнение полученных «карт».

 

VDSM 4 1

 

Сферические проекции распределения электростатического потенциала на молекулярной поверхности слабоаффинного (А, PnIA[R5,D7,L10]) и высокоаффинного (Б, PnIA[R6,L10]) аналогов α-конотоксина PnIA. Проекции построены методом белковой топографии с учетом конформационной подвижности молекул в течение 60 нс. Полупрозрачная область показывает участки молекул, которые должны быть экспонированы в растворитель при взаимодействии с нАХР. Пунктиром ограничены области поверхности молекул, имеющие наибольшие различия в распределении электростатического потенциала.